Dupilumab for Eosinophilic Esophagitis

두필루맙 (Dupilumab; Dupixent®; Sanofi/Regeneron) 은 인터루킨-4 수용체의 a 유닛에 결합하여 인터루킨-4/13 매개 면역반응을 억제한다. 아토피 피부염과 중등도 이상의 천식, 폴립을 동반한 만성부비동염, 호산구 식도염 (eosinophilic esophagitis), 결절성 양진 (prurigo nodularis) 에 사용 가능한 약제이다. 

이미 많이 사용되는 약제이지만, market share를 넓히고 지배력을 키우기 위해서는 계속해서 새로운 적응증 및 기존 적응증에서도 사용 가능한 대상을 넓혀야 한다. 그리하야, 우선 1세-11세 사이의 영유아에서의 두필루맙의 효능과 안전성에 대한 연구가 진행되었다 (EoE KIDS trial)

호산구성 식도염은 증상으로는 식도운동질환, 역류성 식도염이나 기능성 소화불량 같은 질환과 구분하기 어렵다. 위내시경에서 식도에 furrow (고랑) 이 관찰되면 호산구성 식도염을 의심하고 (전문의 및 내시경 세부전문의 족보 중에 족보!) 확진은 조직검사에서 기준치 이상의 호산구가 관찰되는 것으로 이루어진다 (혈중 호산구 증가는 진단기준이 아니다). 
일반적인 치료 방법은 위산억제제(PPI로 대표되는)와 운동조절제를 통한 대증치료이지만 증상의 호전이 없을 때에는 스테로이드를 사용해볼 수 있다. 천식이나 폐쇄성폐질환시 사용하는 흡입제의 성분중 스테로이드가 중요한 역할을 하는데, 이와 유사한 제제를 suspension 형태로 만들어서 먹게 한다 (24년 2월에 budesonide oral suspension 제재가 FDA의 승인을 받았다). 

본 연구는 PPI에 호전을 보이지 않는 1세부터 11세까지의 호산구 식도염 환자를 대상으로 하였다. 초반 16주 (part A) 는 두필루맙 (고용량/저용량) 과 위약군으로 나누어 투약하고, 후반 36주 (part B) 에는 기존 두필루맙 투약군은 동일 용량으로 36주를 유지하였고, 위약군 환자들을 고용량 및 저용량군으로 재배정하여 36주간 투약하였다. 그렇다면, 16주 후 투약군과 위약군간 조직학적 관해 차이를 비교하고, 위약군에서 투약군으로 넘어온 뒤에 조직학적 관해의 비율이 유의하게 높아진다는 걸 보여주면 연구 성공! 이겠지요. 
먼저 16주 투약 (두필루맙 vs. 위약) 후 위약군에서는 3% (1/34명)에서만 조직학적 관해가 확인되었으나 두필루맙 고용량군에서는 68% (25/37), 저용량군에서는 58% (18/31) 에서 조직학적 관해를 확인하였다. 그리고 16주 이후 위약군에서 두필루맙 투약군으로 넘어온 환자들까지 포함해서 16주까지의 결과와 52주까지의 결과를 비교하였을 때 조직학적, 내시경적, 그리고 전사체 (transcriptomic) 관해에서 전반적으로 비슷한 수준을 보였다고 한다. 

# 연구 결과를 바탕으로 하여, 24년 1월, FDA는 두필루맙의 호산구 식도염에서의 적응증을 1세 이상/15kg 이상의 영유아까지 확대하였다.   
# 제일 놀란 건 연구 결과가 아니라... 첫 번째로는 1세부터 11세까지의 아이들을 대상으로 내시경을  했다는 것, 그리고 무엇보다도 그 와중에 약하디 약한 식도 점막에서 (그것도 11세 이하의 아이들의!) random으로 조직검사를 할 수 있었다는 것이 정말... (baseline, 16주, 52주에 결과를 봐야 하니까 3회는 했을 거 아닌가!) 성인에서도 식도 조직검사할 때 피 날까봐 엄청 신경쓰이는 데 용감하다고밖에... 
# 조직학적 관해/내시경적 관해가 중요한 surrogate marker 이기는 한데 사실 중요한 건 증상이 얼마나 개선되었느냐일 것이다. 치료를 했어도 증상이 좋아지지 않으면 무슨 소용이 있나? 라고 생각할 수 밖에 없지 않겠나.  실제 연구에서도 (호산구 식도염을 포함한) 위장관계 질환, 특히 위/식도질환에서 조직학적/내시경적 관해와 증상의 호전 간의 불일치를 보이는 경우가 상당히 많다. 아마도 상부 위장관 증상, 특히 기능적인 측면에서의 증상에는 너무나도 많은 요인들이 관여하기 때문이리라. (반면에, 크론이나 궤양성 대장염 같은 염증성 장질환에서는 조직학적/내시경적 관해와 어느 정도 연관성을 확인할 수 있는 증상이 있다. 바로 혈변이다.)