Belantamab Mafodotin for Multiple Myeloma

다발성 골수종 (Multiple Myeloma; MM) 은 혈액의 면역세포 중 항체를 만들어내는 plasma cell (형질세포)의 이상증식과 함께 비정상적으로 증식된 형질세포로부터 비정상적인 단일클론 면역글로불린 (Monoclonal Immunoglobulin; M-protein/M-단백)이 과다하게 생성되면서 발생하는 질환이다. 

현재 다발성 골수종의 궁극적인 치료는 자가 조혈모세포 이식이고, 환자의 상태에 따라 자가 조혈모세포 이식이 가능할 것으로 판단되면 1차 치료는 Lenalidomide + Bortezomib + Dexametasone 조합을 쓴다. 1차 치료에 저항성을 보이거나 재발한 환자들에서는 어느  약제에 저항을 보이느냐에 따라 선택적으로 조합하게 된다. 

기본적으로는 steroid + 면역조절제 (lenalidomide) + proteasome inhibitor (bortezomib) 의 조합으로 치료하고 잘 안 되면 항 CD 38 단클론성항체 약제 (daratumumab, Darzalex; Janssen)을 써본다. 그래도 안 되면 Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel; CARVYKTI; Janssen) 나 Idecabtagene vicleucel (Ide-cel; ABECMA; BMS) 과 같은 CAR-T 세포 치료를 해볼 수 있다. 

Belantamab mafodotin (Belamaf; Blenrep; GSK)은 BCMA (B-cell maturation antigen)을 타겟으로 하는 ADC (Antibody-Drug Conjugate; 항체-약물 복합체) 로, 다발성 골수종에서는 first-in-class ADC 이다. 재발 혹은 치료 저항성 골수종 환자를 대상으로 Belantamab의 효능과 안전성을 평가하는 임상시험이 진행중인데, DREAMM-7 trial은 Belantamab mafodotin + pomalidomide + dexametasone (BPd)  vs. daratumumab + bortezomib +  dexamethasone (DVd) , DREAMM-8 trial은 BPd vs. bortezomib + pomalidomide + dexametasone (PVd) 로 진행되고 있다.

# DREAMM-7 trial

494 명의 환자를 대상으로 하였고, 추적관찰기간 (중간값 28.2 개월) 동안 무진행 생존 기간의 중간값이 BVd 군에서 36.6 개월, DVd 군에서 13.4개월로 유의하게 길었다. 18개월 후의 생존률도 BVd 군 84%, DVd 군 73% 로 BVd 군에서 우월하였다. 반응평가에서 완전 관해 이상의 반응(CR or better + MRD negative status)을 보인 환자들은 BVd 군 25%, DVd 군 10% 이었다. Grade 3 이상의 이상 반응은 BVd 군에서 95%, DVd 군에서 78% 확인되었으며, BVd 군에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 안과적 문제였다 (79% vs. 29%).

# DREAMM-8 trial

302명의 환자를 대상으로 진행되고 있으며  중간 분석 (interim analysis) 결과 12개월 무진행 생존율에서 BPd 군 71% vs. PVd 군 51% 로 BPd군에서 우위를 보였으며, 반응평가에서 완전관해 (CR) + 엄격한 완전관해 (stringent CR; 골수내 형질세포 및 혈청/소변내 M 단백 미검출시)의 비율도 40% vs. 16% 로 BPd군에서 높았다. 다만 여기서도 Grade 3 이상의 이상반응은 BVd 군에서 94% (vs. 76%) 로 상당히 많았고, 특히 안과적 문제가 높게 나타났다. (89% vs. 30%, Grade 3 이상은 43% vs. 2%) 

임상에 참여한 거의 모든 belamaf 투약 환자에서 안과적 문제가 발생하는 것으로 보여 찾아봤더니 우선 ADC 투약군에서 심심치 않게 발생하는 듯하고, belamaf에 대한 앞선 연구들에서 높은 빈도로 보고되는 듯하다. 가장 흔한 증상은 시야가 흐릿해지는 것과 건성안인데, belamaf의 안독성은 BCMA와 결합되어 있는 세포독성 약물인 MMAF로부터 기인하여 각막의 상피세포가 손상받아 발생하는 것으로 보인다. 

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임상 결과를 보면 효과는 참 좋은 것 같은데, 안과적 문제는 환자들이 엄청 예민(?)하게 반응할 수 있는 합병증이어서... 본격적으로 실제 치료에 쓰이게 되면, 아마도 안과 협진이 엄청 늘어날 것이다. 치료 시작 전 거의 루틴으로 평가할 것이고, 치료 중에도 조금만 이상하면 무조건 안과 진료... 예전에야 입원중에는 전공의한테 컨설트쓰면 금방금방 봐줬지만 요즘에는 어떠려나? 안과는 전공의들 많이 남아있을 것 같긴 한데...