Tirzepatide for MASH with Liver Fibrosis

일라이 릴리의 빅히트 상품 tirzepatide (마운자로/젭바운드) 의 MASH 2상 (SYNERGY-MASH trial) 결과가 EASL에서 공개됨과 동시에 NEJM에 실렸다.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2401943

조직검사 통해 확인된 MASH 및 F2/F3 단계 간섬유화 환자를 대상으로 하였고 52주간 주 1회 피하주사를 통해 tirzepatide 5 / 10/ 15mg 군과 위약군 간의 효과와 안전성을 비교하였다. 1차 종결점은 52주 시점에서의 간섬유화의 악화 없는 MASH의 호전, 주요 2차 종결점은 MASH의 악화 없이 최소 한 단계 이상의 간섬유화 호전이었다.

190명이 참여하여 52주 후 157명의 데이터를 분석하였다. 1차 종결점인 간섬유화의 악화 없는 MASH의 호전은 tirzepatide 5mg 44%, 10mg 56%, 15mg 62% (vs. 위약군 10%) 에서 달성하였다. 2차 종결점인 MASH의 악화 없는 간섬유화의 호전은 tirzepatide 5mg 55%, 10mg 51%, 15mg 51% (vs. 위약군 30%) 에서 확인되었다. Tirzepatide 사용군에서 가장 흔한 이상반응은 (누구나 예상하는 바와 같이) 위장관계 증상이었다.

 

용량에 상관없이 간기능수치 (AST/ALT)의 호전이 관찰된다

 

GIP 수용체의 활성화가 지방조직으로의 혈류 공급을 증가시키고, 식후 조직내로의 중성지방 흡수를 촉진시키며 인슐린 민감도를 개선하는 것으로 알려져 있다. 따라서 백색 지방 조직내로의 지질 저장이 증가하게 되면 간내 지방 축적이 줄어들 수 있다. 지방 조직에 미치는 이러한 효과 이외에도 tirzepatide로 인한 지방 산화의 촉진이 MASH 호전에 기여할 것으로 여겨진다. 

이론적으로는 MASH의 호전이 간 섬유화의 호전 및 주요 간기능 이상 (major adverse liver outcomes; MALO) 의 감소를 가져올 것으로 기대하고 있고, 앞선 연구들을 통해 질병 활성도와 간 섬유화간의 연관성, 체중감량과 MALO의 감소과의 연관성이 확인된 바 있다. 이러한 점들을 감안하면, tirzepatide를 통한 체중감소가 MASH의 호전 및 간 섬유화의 호전, MALO의 감소로 이어질 것으로 기대해볼 수 있다. 

다만 간섬유화의 호전까지 도달하는 데에는 MASH의 개선보다 훨씬 오랜 시간이 필요하다는 점을 고려해야 한다. 비만 수술 연구 결과를 보면 1년 후보다는 5년 후 시점에 더 많은 환자들에게서 간섬유화의 개선이 관찰되었다고 한다. 이런 점을 고려할 때 저자들은 간 섬유화에 대한 약제의 효능을 평가하려면 훨씬 긴 연구기간이 필요할 수 있다고 이야기한다. 한편으로는, 본 연구에서 52주 시점에 간 섬유화의 개선을 보인 환자의 비율이 용량과 관련없이 비슷한 수준 (51-55%) 이었는데,  여러 앞선 연구들을 감안할 때 50% 내외가 약제를 통한 개선의 한계일지도 모르겠다는 약한 소리도 살짝 하고 있다.

FGF21 analogue (pegozafermin), pan-PPAR agonist (lanifibranor), THR-b agonist (resmetirom) 과 같은 약제들과의 병용 연구가 간 섬유화 개선의 빈도를 높이는 데에 도움이 될 수도 있겠다. 다만, 일단 이 약제들 (최근 허가받은 resmetirom을 제외하고) 이 FDA의 정식 허가를 받은 다음에나 가능할 이야기이므로...