Survodutide in MASH and Fibrosis

대사이상 연관 지방간염(MASH;metabolic dysfunction-associatded steatohepatitis) 및 간섬유화 환자에서 GLP-1/글루카곤 이중작용제 survodutide 의 효능과 안전성에 대한 2상 임상 결과가 EASL에서 발표되었다. 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2401755

조직검사로 확인된 MASH 및 F1-F3 단계의 간섬유화 환자 293명을 대상으로 survodutide 2.4, 4.8, 6.0mg 및 위약군으로 1:1:1:1 배분한 뒤 주 1회 피하주사를 맞도록 하였다. 48주간 진행하였으며 전반기 24주 동안은 목표 농도에 도달할 때까지 2주 간격으로 증량해가며 투약하였고 후반 24주는 최종 용량으로 유지하였다. 1차 종결점은 섬유화의 악화 없이 지방간염의 조직학적 호전으로, 2차 정결점은 최소 30% 이상의 간내 지방량 감소 및 최소 1단계 이상의 섬유화 호전으로 설정하였다.

1차 종결점인 MASH의 호전은 survodutide 2.4mg 군 47%, 4.8mg 군 62%, 6.0mg 군 43% 에서 관찰되었고 (위약군 14%), 2차 종결점인 간내 지방량 감소는 각 군별로 63%, 67%, 57%에서 확인되었다 (위약군 14%).  간섬유화 호전은 각각 34%, 36%, 34% 에서 확인되었다 (위약군 22%). 이상반응으로는 구역/구토 및 설사 등의 위장관계 증상이 survodutide 군에서 유의하게 높았다.  Grade 3 이상의 중등도 이상의 이상반응은 survodutide 8%, 위약군 7%로 양군간 유의한 차이는 없었다.

용량과 상관없이 간기능수치 (AST/ALT)의 감소를 확인할 수 있다

 

GLP-1 작용제인 semaglutide (위고비/오젬픽) 의 MASH에 대한 2상 연구에서는 지방간은 호전되었는데 섬유화는 좋아지지 않았다. 글루카곤 수용체 작용 메커니즘이 간세포에 직접 작용함으로써 간섬유화의 호전에 영향을 미칠 가능성. 정확한 메커니즘은 나도 깊게 공부를 하지 않아서...

앞서 진행되었던 이중 작용제 (cotadutide 등) 연구들의 경우 간섬유화의 개선이 동반되었으나 부작용으로 연구가 진행되지 못했는데, 글루카곤 작용제와 GLP-1 작용제의 비율을 조정함으로써 (survodutide는 1:8, 앞선 약제들은 1:3~1:5 정도로 글루카곤 작용제의 비율이 상대적으로 높았다)  이상반응은 줄이고 적절한 효능은 유지하는 것을 기대해 볼 수 있겠다. 다른 이중/삼중작용제들은 각각의 비율이 어떻게 되는지 찾아보면 좋을 것 같다.