RNAi therapeutics for Mixed Hyperlipidemia

Arrowhead pharmaceuticals에서 고지혈증 (Hyperlipidemia)를 대상으로 RNA interference 기반의 약제를 개발하고 있는데, NEJM에 2개의 임상시험 결과가 동시에 실렸다. 하나는 angiopoietin-like 3 (ANGPTL3)를 겨냥하는 zodasiran, 다른 하나는 apolipoprotein C3 (APOC3) 를 타겟으로 하는 plozasiran 이다. 약간의 차이는 있으나 두 단백질 모두 lipoprotein lipase의 작용을 저해하며 중성지방이 풍부하게 결합되어 있는 지단백 (lipoprotein)이 간으로 흡수되는 것을 막고, 결과적으로 혈중 콜레스테롤 농도를 높이게 된다. 

 

Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2404147

Zodasiran 투약군과 대조군은 3:1의 비율로 배정되었으며 zodasiran의 용량은 50, 100, 200mg로 나누어서 진행하였다. 12주 간격으로 2회 피하주사하였고 36주까지의 콜레스테롤, ANGPTL3, apolipoprotein B의 농도 변화를 측정하였다. 중성지방이 기저로부터 40~60% 정도 감소하였고, 저밀도 콜레스테롤 (LDL)은 10-20% 정도 감소하였으나 시간이 지나면서 다시 증가하는 양상을 보였다. 비 HDL 콜레스테롤은 용량에 관계없이 대락 20% 정도의 감소를 보였다. 

Plozasiran, an RNA interfence agent targeting APOC3: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2404143

Plozasiran 투약군과 대조군도 3:1의 비율로 배정되었는데, plozasiran 군은 10mg, 25mg, 50mg 용량을 12주 간격으로 투약한 3개의 코호트와 50mg의 용량을 24주 간격으로 투약한 코호트로 구성되어 있다. 중성지방이 기저로부터 40-60% 정도 감소하였고, 50mg 투약군에서 60% 정도 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 저밀도 콜레스테롤은 거의 감소하지 않거나 50mg 투약군에서 10% 정도 감소하였으며, 비 HDL 콜레스테롤은 50mg 투약군에서 2-30% 정도의 감소를 보였다.

 

두 임상 모두 2상 임상이어서, 시험군의 용량 및 투약 간격이 다양한 것을 알 수 있다. 다양한 조건에서의 효능과 이상반응을 대조군과 비교하고, 가장 효용성이 좋은 용량과 투약 간격을 선정하여 3상 임상에 나서게 될 것이다. 두 약제 모두 중성지방에서의 감소폭이 크고, 중성지방과 반대로 움직이는 고밀도 (HDL) 콜레스테롤이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 다만 LDL의 감소폭이 크지 않다는 건 조금 아쉬운 결과다. 스타틴이나 페노피브릭산 투약으로도 잘 조절되지 않는 중등도 이상의 중성지방혈증환자들을 타겟으로 해서 3상을 하면 좋을 것 같다는 생각은 든다.