Tirzepatide for Obstructive Sleep Apnea

SURMOUNT-OSA Trial

중등도 이상의 수면 무호흡증 (OSA; Obstructive Sleep Apnea) 환자 (AHI (apnea–hypopnea index; 시간당 무호흡 혹은 저호흡) 15회 이상)과 비만 환자군 (BMI < 30kg/m2) 을 대상으로, trial 1과 trial 2로 나뉘어서 진행.

Trial 1은 양압기 (PAP; Positive Airway Pressure)를 하지 않은 환자들, trial 2는 PAP 을 하고 있는 환자들을 대상으로 하였으며 tirzepatide 최고 용량 (10 -15mg/wk)과 위약을 52주간 투약하였음.  

1차 종결점은 AHI의 변화. 주요 2차 종결점은, 수면과 관련하여서는 AHI의 변화수준 (%)와 hypoxic burden의 변화, 환자가 느끼는 수면 질 저하의 변화 등, 비만과 관련하여서는 체중 변화, 수축기 혈압의 변화, 만성 염증 지표인 hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein)의 변화 등으로 설정함.

연구 시작 시점에서 평균 AHI는 trial 1은 51.5 회, trial 2는 49.5회였고 (한 시간에 거의 50번 정도 무호흡 혹은 저호흡을 겪고 있다니!) 평균 BMI는 39.1 (trial 1), 38.6 (trial 2) 였다 (신장 160cm에 100kg 이면 BMI 39가 나온다).

연구 결과,  기존에 양압기를 하지 않은 환자군들 (Trial 1) 에서는 52주 후 AHI의 평균 변화가 tirzepatide 군에서 25.3회 감소, 위약군 5.3회 감소 (p<0.001). Trial 2 에서는 tirzepatide 군 29.3회 감소, 위약군 5.5회 감소 (p<0.001). Tirzepatide 군에서 수축기 혈압도 낮아지는 것을 확인함 (9.7mmHg in trial 1, 7.6mmHg in trial 2). 

 

이 연구 결과를 바탕으로 일라이 릴리에서 FDA에 tirzepatide (Mounzaro/Zepbound®)의 적응증에 수면무호흡을 추가해달라는 신청을 하였고, 이 소식이 알려지면서 그 날 OSA와 연관된 기업들 (인스파이어, 레스메드 등) 주식이 많이 떨어졌던 걸로... 

 

수면 무호흡은 당연히도 다양한 요인들의 상호작용에 의해 발생하는 질환이지만 생리적으로 숨길, 특히 상기도의 저항이 커지면서 문제가 발생하게 된다. 가장 중요한 위험 인자는 역시 비만이지만, 편도비대나 짧은 턱, 두꺼운 목 등등의 선천적으로 약간 불리한 해부학적 구조도 영향을 줄 수 있다 (특히 비만하지 않은 아시아 남성들에서 이러한 해부학적 구조가 영향을 크게 주는 것으로 여겨진다고 한다). 

수면 무호흡이 어떻게 심혈관계 질환과 연관되느냐, 우선 들어오는 산소 공급이 줄어들면, 이를 보완하기 위해서 심장이 일을 많이 해야 한다. 심장이 일을 많이 오랫동안 하다보면, 결국 지쳐서 나자빠진다 (심부전). 또한 산소농도가 줄고 이산화탄소의 농도가 상대적으로 늘어나면 혈관내피세포 수준에서의 변화가 발생하면서 - 쉽게 말해 만성 염증(전가의 보도!)이 발생해서- 혈관에 문제가 생길 수 있다 (관상동맥질환). 또한 흉강내 압력의 변화가 교감신경의 과도한 항진을 유발하고, 부정맥 (심방세동 등)을 일으킬 수 있다. 

 

그래서, 지속적으로 일정 수준의 양압을 걸어줘서 상기도가 열리게끔 해주는 것 (숨길의 저항을 줄여주는 것) 이 양압기 치료의 원리이다. 양압기를 잘 사용하면 수면 무호흡이 크게 개선되면서 수면의 질이 좋아지고 여러 심혈관계 합병증의 위험도가 낮아지는 것으로 되어 있으나...

문제는 잘 사용하기가 생각만큼 쉽지 않다는 것. 일단 불편하다. 자는 동안 마스크를 쓰고 있는 셈이니까. 나같은 사람은 잠이 들자마자 무의식 중에 빼고 자버릴 가능성이 매우 높다. 설정을 잘 해서 피팅이 잘 되면 조금 나을 지 모르겠지만. 그리고 심한 사람들은 여행갈 때 가져가야 하는 경우도 있다. 집이 아닌 다른 곳에서 잘 때마다 양압기를 이고지고 다닌다고 생각하면... 결국 다양한 이유로 실제 절반 정도는 3년 이내에 양압기 치료를 포기한다고도 한다. 이런 점들을 고려하면 tirzepatide와 같은 약제가 도움이 될 수 있겠으나, 이 계열의 약제를 오랫동안 유지하는 것도 만만치 않게 어려울 것이다.   

그리고 비만하지 않은 수면 무호흡 환자에서는? 결국 체중이 빠지면서 호흡도 개선된 것이 아닌가? 즉 비만 개선과 독립적으로 수면 무호흡을 개선시켰다고 이야기할 수 있는가? 라는 질문을 던진다면 어떻게 답할 수 있을까? (NEJM에 실릴 정도의 연구인만큼 그 정도는 충분히 통계적으로 처리하셨겠지만...) 

만약 수면 무호흡에 대해서도 FDA 승인이 난다면 '일정 수준 이상의 비만 환자 중에서 수면다원검사 등을 통해 중등도 이상의 수면 무호흡증이 확인된 사람에서 사용할 수 있다' 정도의 적응증 추가가 되는 것이 합리적이지 않을까? 싶지만.