New therapies for Hereditary Angioedema

유전성 혈관부종은 반복적으로 점막이 붓는 질병으로, 많은 경우 입이나 눈주위가 퉁퉁 부어오르는 경우가 많다. 혈관부종은 드물지만 심각한 상황으로 진행할 수 있는데, 후두부종이 생긴 경우 숨을 쉴 수 없게 되어 질식의 위험도가 높아진다. 

유전성 혈관부종은 보체계의 구성요소인 C1 억제제와 관련된 유전자인 SERPING1 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생하는 경우가 많으며, C1 억제제 결핍은 type 1, C1 억제제의 기능부전은 type 2로 구분한다. 어느 경우든 C1 억제제가 제 할 일을 못하면 bradykinin의 농도가 증가하게 되고, bradykinin B2 수용체와 결합한 bradykinin은 혈관 투과성을 높여 혈관부종을 일으킨다. 

C1 억제제 결핍에 대한 치료는 예방 및 급성 발현의 치료에 촛점을 맞추고 있다. 

예방적 치료로 가능한 옵션은 사람의 혈장으로부터 분리한 C1 억제제의 투여 (피하 혹은 정맥), 혈액응고체계에 관여하는 factor VIIa에 대한 단일클론항체인 garadacimab 투여가 있다. 급성발작에 대한 치료는 bradykinin B2 수용체 억제제인 icatibant (피하주사), 인간/재조합 C1 억제제 (정맥), kallikrein 억제제 ecallantide (피하) 등이 있는데, ecallantide의 경우 투약 과정에서 아나필락시스가 나타날 수 있으므로 주의하여야 한다. bradykinin의 합성과정에서 kallikrein이 중요한 역할을 하기 때문에 kallikrein을 억제하는 것이 유전성 혈관부종의 치료 혹은 예방에 있어서 효과적인 방법이 될 것으로 여겨져 왔다. 현재 사용중인 약제로는 lanadelumab (kallikrein에 대한 단일클론항체) 혹은 berotralstat (경구용 억제제)이 있다. 

 

최근 NEJM에 동시에 두 임상에 대한 논문이 실렸는데, 첫 번째 연구는 OASIS-HAE 임상으로 donidalosen의 효과와 안전성을 평가한 연구이고, 두 번째 연구는 KONFIDENT trial로 경구용 약제인 sebetralstat에 대한 연구이다. ( 두 논문의 제1저자가 동일한 인물인 걸 보니 알러지/면역 쪽의 대가이신듯...) 

 

# OASIS-HAE trial

Donidarlosen은 아이오니스 파마슈티컬스 (Ionis Pharmaceuticals )에서 개발중인 약제로 antisense oligonucleotide (ASO) 이다 (접미사 -sen 이 나오면 ASO라고 기억하자). 단백질 수준을 넘어서 본격적으로 유전자 수준에서 - 조금 더 근본적으로? - 치료해보자는 건가. 

90명의 환자가 4주간격 투약군, 8주간격 투약군, 위약군에 2:1:1로 배정되었고, 투약 시작부터 6개월까지 급성발작의 횟수와 발생률을 비교하였다.  급성발작의 발생률은 투약군에서 빠르게 감소하기 시작하여 4주군에서는 90%, 8주군에서는 83%의 감소를 보였고 (vs. 16%) 주요 이상 반응은 주사 부위의 발적, 두통, 인두염 이었으며 98%의 이상반응은 경도/중등도 수준이었다. 

요즘 다양한 질환에서 ASO 및 siRNA 약물에 대한 연구가 활발한 것 같다. 유전성 혈관부종은 중등도에 따라 정말 치명적인 결과를 가져올 수 있는 만큼, 안전하게 유전자 수준에서의 개입이 가능하다면 유전성 혈관부종 환자들의 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있게 될 것 같다.

# KONFIDENT trial

Sebetralstat은 칼비스타 파마슈티컬스 (KalVista Pharmaceuticals) 에서 개발중인 약제로 경구용 kallikrein 억제제이다. (-stat으로 끝나면 뭔가를 억제하는 약이라고 생각하자. 최근 바이오 주식 관련 잠깐 hot 했던 이메텔스탯 (imetelstat)도 telomerase 억제제이다)

이 연구는 디자인이 꽤 복잡한데, 급성 발작이 일어나자마자 약제를 복용하도록 하여 결과적으로는 12세 이상의 환자를 대상으로 300mg 투약군, 600mg 투약군, 위약군에 1:1:1로 배정한 형태가 되었다. 증상이 호전되기 시작할 때까지의 시간은 300mg 군에서 1.61 시간, 600mg 군에서 1.79 시간, 위약군에서 6.72 시간으로 투약군에서 유의하게 빨랐으며, 발작의 중증도가 감소하는 데 걸리는 시간도 9.27시간, 7.75시간, 12시간 이상으로 투약군에서 유의하게 빨랐다. 급성발작의 완전소실까지 걸리는 시간도 투약군에서 더 빨랐고, 24시간 이내 완전소실되는 비율의 경우 300mg 군에서 42.5%, 600mg 군에서 49.5%, 위약군에서 27.4%로 투약군이 유의하게 높았다. 안전성 측면에서 이상반응의 유의한 차이는 없었다. 

Sebetralstat의 장점은 일단 경구약제라는 것이고, 이 연구의 강점은 청소년층이 포함되었다는 것이다. 결국 이 연구의 가장 큰 가치는 청소년들에게도 안전하게 사용가능하며 효과적인 경구약제 가 등장했다는 것이라고 볼 수 있다.